更年期（医学称“围绝经期”）一到，卵巢功能衰退与雌激素水平骤降，失眠、潮热、情绪波动、代谢紊乱、泌尿生殖道萎缩……一系列身心问题都吻了上来，让许多女性饱受折磨。虽然绝经激素治疗是国际公认的标准疗法，但疗效因人而异，部分女性会出现“用药后症状缓解慢、效果不完整”的情况。那究竟是什么因素在影响疗效？

答案可能藏在雌激素与人体黏膜微生物菌群的交互作用中：激素波动会带来身体多处部位的微生物环境变化。但长期以来，相关研究大多局限于西方人群、单一部位，且只能看到当下状态，无法观察长期变化。这种缺乏大样本、多器官动态追踪的方式，导致激素疗法如何动态协调全身多部位微生态、以及微生物分型是否影响个体治疗反应，至今没有清晰结论。

为了填补这一研究空白，北京协和医院朱兰院士、陈蓉主任医师团队联合武汉华大生命科学研究院等多家单位开展了大型临床队列研究。11月3日，研究团队在国际顶级医学期刊《自然・医学》（Nature Medicine）发表最新科研成果，首次阐明了绝经激素治疗对女性多部位微生态的动态重塑，并首次系统性揭示了基线肠道菌群分型与阴道菌群分型在决定激素疗效中的关键作用。同时，研究还构建了精准预测用药反应的机器学习模型，这为推动女性更年期从“经验性试错用药”迈向“微生态精准个体化诊疗”提供了重要科学依据。

Nature Medicine官网截图

构建身体多部位微生态“全景数据库”

为攻克更年期激素治疗的效果差异这一临床难题，研究团队依托高通量宏基因组测序技术，建立了一个涵盖356名有更年期症状女性的临床研究队列，对她们进行了6个月的随访追踪。

在标准化口服绝经激素治疗过程中，研究团队分别在治疗前、治疗4周、12周及24周这四个关键时间点，采集受试者的神经内分泌、代谢等身体指标和症状量表，并对肠道、舌苔、宫颈阴道、尿液4个部位的微生物样本进行高深度宏基因组测序，构建起女性内分泌-微生态协同交互的“高维全景数据库”。

全国多中心纵向绝经期激素治疗研究设计

激素在身体里“挑地方”：泌尿生殖道最“敏感”，肠道很“淡定”

通过数据分析，研究团队第一次看清了口服绝经激素治疗在人体不同部位引起的菌群动态变化，发现其具有鲜明的组织特异性。

敏感的泌尿生殖道：宫颈阴道、尿液里的菌群对激素反应最剧烈、变化最为明显，其次是口腔舌苔菌群的改变。口服激素治疗能靶向富集有益的卷曲乳杆菌，同时抑制加德纳菌以及条件致病性厌氧菌。接受激素治疗后，阴道菌群会逐步向育龄期女性典型群落转变，实现微生态“逆龄化”。

肠道保持高稳态：肠道菌群的整体结构在激素干预全过程中展现出极高的“定力”，几乎不受干扰，始终维持着自身稳定性。

从菌群中读懂更年期激素治疗的“应答密码”

✅卷曲乳杆菌，是帮助性功能显著改善的“中间人”：研究显示，女性治疗前体内卷曲乳杆菌的丰度，与她的性功能评分（FSFI）呈明显正相关。更关键的是，口服绝经激素治疗改善性功能并不是靠激素“直接发力”，还需要卷曲乳杆菌大量增殖作为关键中介。而惰性乳杆菌或是已经紊乱的阴道菌群，则未观察到这一改善效果。

✅治疗前的阴道菌群分型，可预示不同的改善轨迹：治疗前以加德纳菌优势型为主的女性，在接受激素治疗后菌群展现出极高的生态可塑性，能快速转变为健康乳杆菌主导型菌群。而治疗前菌群杂乱且失调的女性，激素治疗后的微生态与症状改善幅度非常微弱。这证明，提前了解阴道菌群状态，有助于预判改善潜力。

✅激素治疗后效果却天差地别？肠道菌群或是关键：研究发现，在治疗前拥有GUT-P.v肠型的女性中，72.1%的人激素治疗反应良好，而拥有GUT-P.cop肠型的女性治疗达标率仅占52.2%。进一步分析表明，GUT-P.v肠型使患者获得理想疗效的优势比（OR）是后者的2.37倍。研究团队推测，这可能与两类菌株的β-葡萄糖醛酸酶（GUS）活性差异有关，进而影响内分泌恢复、阴道上皮效应及代谢指标，但机制仍需验证。

搭建机器学习模型，精准预判疗效

基于发现的菌群规律，研究团队将前沿组学发现转化为服务临床应用的智能化工具。结合患者诊前临床症状与肠道菌群检测结果，团队构建了随机森林机器学习预测模型，成功实现了对“治疗4周后能否快速缓解”的高精度预测，结果显著优于仅使用传统临床特征的模型。这意味着，从“更年期前瞻性预判疗效”走向“微生态精准个体化诊疗”正逐步成为现实。

阴道微生物介导的性功能恢复与肠道-临床联合预测模型

论文共同通讯作者、武汉华大生命科学研究院研究员张涛博士表示：“更年期综合征严重影响数以亿计中年女性的生活质量与长期健康。传统激素疗法主要靠医生的经验性摸索，面临着患者应答不足或耐受差的痛点。本研究以扎实的临床队列为基础，深度融合医学与前沿组学技术，证实了在用药前进行微生态基线分型的必要性。未来，‘激素治疗+针对性微生态精准干预’将有望成为更年期全生命周期管理的创新范式。”

依托长期在微生态与单细胞领域的科研积累，华大持续推动前沿科技成果向民生健康应用产品转化。基于对卷曲乳杆菌等关键菌株的深入挖掘，华大已成功筛选出用于女性私密健康的核心自主专利菌株，后续将进一步依托本次突破性成果，加速研发更贴合需求的微生态精准检测与活菌干预方案，为守护全球女性健康贡献华大力量。

北京协和医院陈晨博士、武汉华大生命科学研究院郝梨岚博士、南方医科大学第五附属医院谢薇、北京协和医院妇产科唐瑞怡博士等为论文共同第一作者。北京协和医院朱兰院士、陈蓉主任医师，武汉华大生命科学研究院张涛博士等为论文共同通讯作者。本研究严格遵循相关伦理审查与人类遗传资源管理规范，已获得湖北省概念验证中心、基因组多维解析技术全国重点实验室支持。