肠道菌群为何因人而异？除了饮食和生活方式，人体自身的遗传差异也可能参与其中。

在人的基因组中，单核苷酸多态性（SNP）指“单个碱基的变化”，而结构变异（SV）则是“DNA片段”的缺失、插入、重复、倒位或易位，可能直接影响基因的结构与功能。以往大多数研究只盯着“单个碱基”看，却忽略了“DNA片段”的大幅变动。事实上，这些鲜少被关注的结构变异，或许也是帮助理解肠道菌群个体差异及其与代谢性状关系的重要线索。

那么“DNA片段”的变动究竟隐藏着怎样的健康秘密呢？近日，武汉华大生命科学研究院联合南方科技大学等团队对2002名中国参与者的高深度全基因组及其他多组学数据、肠道菌群和血液相关代谢性状进行了“深度大搜查”，并首次绘制出中国人群菌群相关的结构变异图谱，还通过遗传分析和体外实验进一步探索菌群与代谢物之间的潜在联系。研究表明，结构变异能够提供部分未被SNP研究充分覆盖的遗传信息，这为理解宿主遗传、肠道菌群与血液代谢之间的关系提供新视角，也为探索精准健康干预策略提供新线索。相关成果已发表于国际学术期刊Advanced Science。

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发现近14万处变异构建中国人群菌群相关的结构变异图谱

研究团队对2002名参与者进行了平均深度约42×的全基因组测序，即基因组中的每个位置平均被测序约42次。经过样本和变异质量控制，最终在1839名参与者的基因组中鉴定出138859处高置信度结构变异，平均每个基因组携带11493处。其中，插入和缺失是最常见的类型。

研究团队还将这些结构变异与gnomAD、dbVar等五个公共数据库进行比较。结果显示，77385处变异（55.7%）可在至少一个数据库中匹配到，另有61474处变异（44.3%）未匹配到。这一结果不仅丰富了中国人群的结构变异数据资源，也为后续研究奠定了基础。

本研究结构变异与五个公共数据库的比较

“DNA片段”变动如何影响肠道菌群和血液性状？

在这庞大的变异图谱中，研究团队识别到了多个与肠道菌群和血液性状密切相关的遗传“信号点”。

在菌群分析中，最为突出的信号是：TENT2基因内含子区域约6500个碱基的缺失，与肠道中Coprobacillus sp. 29_1菌株相对丰度有显著的正向关联。在本队列中，携带该缺失的参与者，其肠道中这类细菌的平均相对丰度更高。根据论文所比较的千人基因组数据库，该变异在东亚人群中可以被检出，而在其他所比较人群中尚未检出。

在血液性状分析中，研究团队发现东南亚型缺失（--SEA）覆盖了HBA1、HBA2、HBM和HBQ1四个基因，与9项血液相关性状显著关联。其中，与平均红细胞体积（MCV）的关联最为显著，而携带该缺失的参与者，其MCV极低。此外，该缺失还与血液中锌、铜等微量元素水平相关，这为探索更广泛的代谢关联提供了新线索。

那么，结构变异提供的信息，是否已经被附近的SNP信号“抢先捕捉”了？为回答这一问题，研究团队进一步检验了：在校正附近SNP信号后，结构变异是否还具有独立关联信号。结果发现，30处菌群相关结构变异中仍有6处达到全基因组显著性标准。同时表明，结构变异也能提供SNP信号无法完全覆盖的额外解释信息。

实验验证：菌群与代谢物之间藏着怎样的“对话”

在关联分析基础上，研究团队利用结构变异作为遗传工具，开展了孟德尔随机化分析，试图探索菌群与血液代谢性状之间究竟是谁在影响谁。团队选取了三组代谢物与细菌关系进行体外培养实验。

在所测试的条件下，维生素K1能抑制Coprococcus comes的生长，羟脯氨酸也能抑制Veillonella parvula的生长，而半胱氨酸则促进了Fusobacterium mortiferum的生长。有意思的是，维生素K2并未表现出与K1相同的生长抑制效果，这提示不同形式的维生素K可能对细菌产生不同的影响。这些实验结果为所选代谢物与细菌之间的作用方向提供了有力的科学依据。

综合来看，这项研究将人类基因组结构变异与肠道宏基因组、血液代谢性状数据相结合，不仅提供了中国人群的结构变异资源，还识别出一批值得进一步验证的关联信号。研究提示，想要理解人、肠道菌群及代谢之间的复杂关系，需同时关注“单个碱基”和“较长DNA片段”两个层面的遗传差异。

未来，随着长读长测序技术发展、独立队列验证以及更深入的功能实验开展，我们有望更全面地揭示宿主遗传与肠道微生态互作的奥秘，为精准健康干预提供更坚实的科学基础。

武汉华大生命科学研究院联合培养硕士生周群，基因组多维解析技术全国重点实验室王可清助理研究员、王浩宇博士，武汉华大生命科学研究院陈俊宏助理研究员为论文共同第一作者。南方科技大学刘小敏研究员，武汉华大生命科学研究院张涛研究员为共同通讯作者。本研究严格遵循相关伦理规范，已获得国家重点研发计划、国家自然科学基金以及广东省科学技术协会青年科技人才支持计划等项目的资助。