要了解身体的真实状态，DNA甲基化是关键。它就像调节基因工作的“开关”，能调控衰老速度和预测疾病风险。然而，如何全面、精准、无创或微创地检测和解读这个“开关”的信息，一直是业界难题。
近日，华大生命科学研究院等利用自主研发的单链全基因组甲基化测序技术（WGBS），首次在全基因组层面系统揭示了健康人群血浆游离DNA（cfDNA）中与年龄、性别相关的甲基化特征，并构建高精度的cfDNA表观遗传时钟，展示了cfDNA组织溯源技术在个体健康监测中的巨大潜力。相关研究成果已发表于国际学术期刊《通讯·医学》（Communications Medicine）。
Communications Medicine官网截图
“一管血”解锁cfDNA高深度全景甲基化信息
血浆cfDNA是极具前景的液体活检标志物，也是个“宝藏健康指标”，能反映身体的真实状态。但其含量极低（每毫升血浆里仅约 10 纳克）且高度片段化的特性，为全基因组甲基化分析带来了巨大挑战。常规的甲基化检测技术不仅对DNA样本起始量要求高，还只能检测大约3%的全基因组CpG位点，能解析的信息量非常有限。
为突破这一瓶颈，华大生命科学研究院科研团队开发了适配于DNBSEQ测序平台的cfDNA WGBS技术。该技术仅需少量血浆样本，即可实现对cfDNA全基因组CpG位点的低偏好、高深度测序，为深度挖掘健康和疾病cfDNA甲基化图谱奠定了坚实基础。
单链WGBS技术解析血浆cfDNA甲基化特征
三大核心发现：血液里藏着的“健康密码”
·找到与年龄、性别相关的cfDNA甲基化标志物
通过对98名年龄跨度从22岁到77岁的健康成年人血浆cfDNA的全基因组甲基化测序分析，研究鉴定出3047个与年龄显著相关的CpG位点，注释到1587个基因，其中部分基因是首次在DNA甲基化水平被发现与人类衰老相关，如IFT80（与骨质疏松相关）和RILPL1（与一种成年发病的遗传性肌肉病相关）。
在常染色体上，团队识别出1053个存在显著性别差异的CpG位点，并注释到324个基因。功能富集分析显示，这些基因主要参与神经系统功能、激素应答等生物学过程，与精神分裂症、糖尿病等疾病相关。
此外，研究发现cfDNA还能清晰反映出女性X染色体失活状态的独特甲基化模式，表明cfDNA甲基化检测在X染色体相关的疾病研究中也有巨大潜力。
健康人群年龄相关CpG位点
健康人群性别相关CpG位点
·构建高精度cfDNA表观遗传衰老时钟
团队基于cfDNA甲基化特征，首次构建出cfDNA甲基化表观遗传时钟模型。该模型能够精准预测生物学年龄，准确度相关系数高达0.91，中位绝对误差仅为3.74年，其性能在外部独立数据集（欧美人群cfDNA WGBS数据）中也得到了有力验证，显示出良好的普适性。
·cfDNA组织溯源解析，反映个体生理健康状态
研究建立了中国健康人群血浆cfDNA组织细胞来源比例的基线参考数据，发现了不同年龄段和性别间存在显著差异。更关键的是，研究团队结合健康体检的血液生化肝功能数据，证明了cfDNA的器官溯源结果能反映器官的功能状态。
例如，肝功能指标异常的参与者，其肝细胞来源的cfDNA贡献比例远高于人群基线；有痛风史的参与者，其单核/巨噬细胞来源的cfDNA比例呈现异常增高趋势；血小板增多症的参与者，其巨核细胞和红系祖细胞的cfDNA比例也异常增高。这印证了cfDNA组织溯源解析在普通人群全面健康监测方面的重要潜力。
cfDNA组织溯源揭示个体生理与健康异常状态
从“测年龄”到“管健康”，一管血实现多维健康洞察
该研究新发现的年龄及性别相关甲基化位点，将为衰老和性别差异疾病研究提供重要的基因和表观遗传位点线索。而基于cfDNA构建的“衰老时钟”结合组织溯源分析，可实现个体化衰老评估与多器官健康监测，推动精准健康管理发展。
基于上述研究基础和更大规模的中国人群数据，华大已将cfDNA表观遗传衰老时钟模型及相关技术转化为具有实际应用价值的生物学年龄评估产品，例如基于全基因组测序的cfDNA甲基化生物学年龄评估，以及基于靶向甲基化检测的华知龄™甲基化生物学年龄评估产品。仅需用户5mL静脉外周血样本，即可获得涵盖整体生物学年龄、器官损伤风险、疾病风险与健康危害的综合性评估报告。依托华大自主研发的高深度全基因组甲基化测序技术，产品充分利用cfDNA的独特优势，可同步捕捉多器官的生理信息，并且其评估模型能更贴合国人的遗传背景与表观遗传特征，为精准健康管理提供基因层面的科学依据。
华大建立的“一管血”多组学技术体系，以5-10mL静脉外周血为基础，通过灵活高效的样本处理方案，实现单份样本的多维度深度挖掘。仅需一份血液样本，就能同步获取表观遗传、转录组、代谢水平、蛋白表达等多层面健康数据，真正实现“一管血解锁多重检测需求”。
未来，华大将持续推进技术创新，加速“一管血”多组学技术与生物学年龄评估等系列产品升级迭代，让精准健康管理惠及更多人群，深入践行“主动健康、防大于治”的健康理念，筑牢健康管理防线。
深圳华大生命科学研究院陈蔚（华南理工大学联合培养硕士生）、徐金金（中国科学院大学联合培养博士生）、曾国丹（中国科学院大学联合培养博士生）为该论文共同第一作者。深圳华大生命科学研究院、基因组多维解析技术全国重点实验室、深圳市贯穿组学生物信息核心技术重点实验室张艳副研究员与金鑫研究员为共同通讯作者。该项目得到国家重点研发计划项目、深圳市医学研究基金、深圳市科技计划项目以及国家自然科学基金项目的支持。相关研究严格遵守科研伦理规范，所涉及的数据已使用匿名化处理。