华大研究院两篇Cell Discovery阐述宿主基因组对菌群组成的重要影响

2021年12月7日，深圳华大生命科学研究院研究团队在Cell Discovery 杂志发表了研究文章“Metagenome-genome-wide association studies reveal human genetic impact on the oral microbiome”（下文中称“文A”），从口腔微生物角度阐述宿主基因组对菌群组成的重要影响。

该团队也于今年2月9日以“A genome-wide association study for gut metagenome in Chinese adults illuminates complex diseases”为题在Cell Discovery 杂志发表了研究文章（下文中称“文B”），从肠道微生物角度阐述宿主基因组对菌群组成的重要影响。这两篇研究论文共同发现了多项宿主基因组与菌群的关联，为未来的疾病多组学分析奠定了基础。

文A

Cell Discovery 网站截图

文B

Cell Discovery 网站截图

文A是关于宿主-口腔微生物的关联研究，目前已有的大量相关研究主要集中在肠道微生物上，此项研究是首次基于大样品基因组测序探索宿主基因组对口腔微生物的影响。口腔环境中有数亿计的微生物细胞，这些微生物可能会导致宿主罹患疾病。受到日常饮食和口腔卫生习惯的影响，口腔微生物群被认为是高度动态的。

本研究中，研究人员对超过1915个个体的口腔宏基因组（包括2017个舌苔样品和1915个唾液样品）进行全基因组关联分析（metagenome-genome-wide association studies；M-GWAS），鉴定了5个与口腔微生物显著相关的基因位点，这些位点都达到了study-wide显著性(p < 3.16×10^-11）。

之前的肠道微生物M-GWAS研究只报道了LCT 这一个study-wide显著性位点，我们首次在口腔微生物中找到5个study-wide显著性位点，也从侧面证实了宿主基因组对口腔微生物的重要影响。

值得一提的是，在随后1439个个体的独立队列验证中，对于我们前面找到的5个显著基因位点与特定口腔菌的关联，其中的4个可以被很好地重现: 人APPL2（rs1196764）基因与舌苔菌Prevotella jejuni、Oribacterium uSGB 3339和Solobacterium uSGB 315;人血尿酸转运子基因SLC2A9（rs3775944）与舌苔菌Oribacterium uSGB 1215，Oribacterium uSGB 489和Lachnoanaerobaculum umeaense; 人OR11H1（rs4911713）相关基因与口腔菌F0422 uSGB 392；人LOC105371703（rs36186689）相关基因与口腔菌Eggerthia。

左图a-b展示了宿主基因组和舌苔菌群的关联，右图a-b展示了宿主基因组和唾液菌群的关联。

例如，与舌苔菌群最强的关联是位于APPL2 位点的rs1196764，该位点与三个细菌（Prevotella jejuni, Oribacterium unclassified SGB (uSGB) 3339 和 Solobacterium uSGB 315）的丰度显著相关(图2a)。这三种舌苔细菌均与高糖、高脂肪饮食频率呈正相关(图2b)，这与已报道的APPL2 控制葡萄糖刺激的胰岛素分泌的作用一致。有意思的是，之前的研究显示Appl2 蛋白在炎症中发挥负调控作用，与其相关的三个舌苔菌在本研究也被发现可以显著降低牙垢和牙龈出血的风险 (图2c)，有力支持APPL2 基因、免疫反应和口腔菌三者之间的相互作用和联系。另外，其余3个已验证的宿主基因和口腔菌关联也被发现与宿主代谢物存在显著关联，再次证实了人体内基因组-代谢组-口腔菌群三者的重要交互作用。

图a, APPL2 基因和3种舌苔菌显著相关；b, 与APPL2 显著正相关的三种舌苔菌均与高糖、高脂肪饮食频率呈正相关；c, 与APPL2 显著正相关的三种舌苔菌与牙龈出血呈负相关。

进一步的分析证实了84%～85%的宿主基因和微生物群的关联，包括6个全基因组显著的关联，是口腔中舌苔和唾液两个生态位之间共有的，也就是可以相互验证的。由于许多口腔微生物群相关基因位点位于miRNA基因附近，我们也初步通过单菌实验验证了宿主miRNA调节特定口腔细菌生长的潜力。

最后，我们使用机器学习模型探索了基因组和微生物组对牙结石和牙龈出血等牙周疾病易感风险的预测性能，结果显示基于基因组的多基因风险评分（PRS）比口腔微生物组有更好的预测效果，两者结合的预测效果最好。

图a,微生物对6种口腔问题的解释度；图b，微生物，基因PRS以及两者结合对6种口腔问题的解释度；图c，微生物，基因PRS以及两者结合对6种口腔问题风险的预测效能（AUC）。

文B是宿主基因组-肠道微生物关联的研究，通过对632名中国人高深度全基因组和宏基因组测序，进行基于宏基因组的全基因组关联分析，找到了多项宿主遗传和肠道菌群的关联，并在另外663人的队列中进行验证；研究共鉴定出与特定肠道细菌分类群显著相关的37个基因座、47个基因和18个拷贝数变异，可共同解释至少20％的肠道菌群组成。

这些找到的与肠道菌显著相关的遗传信号主要集中在代谢、神经和免疫功能等方面。这些结果从宿主基因组的角度再次证实了宿主的代谢，免疫，神经等功能在肠道菌的塑造中扮演者重要角色。

图a， Manhattan图展示了37个常见变异的基因座与特定肠道细菌分类群显著相关；b-d，3个宿主基因-特定肠道菌的关联在发现和验证集中均显著；e-f, KEGG等通路分析显示与肠道菌显著相关的遗传信号主要集中在代谢、神经和免疫功能等方面。

此外，该研究鉴定出2个与肠型有关的基因座，解释11％的普氏菌肠型（P肠型）和拟杆菌肠型（B肠型）的差异。性别差异的关联分析鉴定出33个男性特异和37个女性特异的菌群-宿主遗传关联。

更进一步地，研究者发现M-GWAS找到的一些与宿主基因组显著关联的肠道菌，在宏基因组关联研究(MWAS)中也被发现和疾病显著相关。例如，核氧化还原蛋白（nucleoredoxin；NXN )基因的一个642bp的拷贝数丢失变异和肠道菌Bifidobacterium dentium 显著相关；而来自TCGA肿瘤表达数据显示NXN 基因在结肠癌和直肠癌组织中低表达。

类似地，宿主基因PARVB 在本研究中被发现和与肠道细菌Parvimonas micra 显著正关联，前者在结肠癌和直肠癌组织中显著高表达，而后者也被报道在结直肠癌患者中显著富集，表明我们发现的宿主基因组-肠道微生物之间关联，能够被既往研究结果所支持。

图a， M-GWAS找到的一些与宿主基因组显著关联的肠道菌，在 MWAS中也被发现和疾病显著相关；b，NXN 基因位点与肠道菌Bifidobacterium dentium 显著相关；c, PARVB 与肠道细菌Parvimonas micra 显著相关；d，TCGA数据显示NXN 基因在结肠癌和直肠癌组织中低表达；e, TCGA数据显示PARVB 基因在结肠癌和直肠癌组织中高表达。

上述两项研究的结果证实了宿主基因组不仅影响肠道菌群，也可以一定程度上通过免疫，代谢或其它途径调控口腔微生物。

以上两项工作都已发表于Cell Discovery 杂志。第一篇宿主-口腔微生物关联的研究文章，深圳华大生命科学研究院精准健康研究所刘小敏博士、张涛博士、贾慧珏博士为论文共同通讯作者。第二篇宿主-肠道微生物关联的研究文章，刘小敏博士为该论文第一作者，张涛博士、贾慧珏博士、侯勇博士为该研究的共同通讯作者。

论文链接

Metagenome-genome-wide association studies reveal human genetic impact on the oral microbiome

https://www.nature.com/articles/s41421-021-00356-0

A genome-wide association study for gut metagenome in Chinese adults illuminates complex diseases

https://doi.org/10.1038/s41421-020-00239-w

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