化疗是肿瘤治疗的重要的手段之一。那么，化疗究竟是如何发挥作用的？化疗后的肿瘤组织会发生怎样的变化？为什么有的病人化疗有效，而有的病人对化疗则不敏感？这些问题的答案还有待进一步地探究。

近日，中山大学肿瘤防治中心、中山大学生命科学学院联合华大生命科学研究院，借助单细胞测序，解析了鼻咽癌化疗前后肿瘤免疫微环境特征, 发现了化疗后肿瘤免疫作用中的关键因子——先天样B细胞（innate-like B cell, ILB），并证实了 ILB 能够作为鼻咽癌化疗响应性的潜在生物标志物，为建立新型的鼻咽癌免疫治疗策略提供了理论依据。相关研究成果近日在线发表于国际学术期刊《自然医学》（Nature Medicine）。这也是该研究团队继2020年《细胞研究》（Cell Research）成果发表后的又一代表性成果。

《自然医学》官网截图

化疗一方面可以通过直接杀伤作用消灭肿瘤细胞，另一方面也能通过激活机体抗肿瘤免疫系统抑制肿瘤的生长。直接杀伤作用比较容易理解，那化疗是如何通过激活免疫系统抑制肿瘤生长的呢？

本研究通过对鼻咽癌患者化疗前后的样本进行单细胞测序分析，发现了化疗后数量显著增加的关键因子ILB，并发现其能促进免疫系统对肿瘤的杀伤作用，同时，研究团队还发现，若化疗后ILB的数量增加，则患者对化疗的响应会更好，预后也更好，证实了其能够作为鼻咽癌化疗响应性的潜在生物标志物。

吉西他滨联合顺铂化疗（GP化疗）是治疗鼻咽癌的标准治疗方案。2019年由中山大学肿瘤防治中心牵头开展的一项研究首次证实了GP化疗可将局部晚期鼻咽癌患者的长期生存率从76.5%提高至85.3%。随后，GP方案成为美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推荐的最高等级证据，并在全世界推广使用。

本研究系统解析了GP化疗对鼻咽癌肿瘤免疫微环境的重塑作用。研究团队发现，在化疗后，肿瘤微环境中的B细胞比例显著上升，故深入分析了B细胞在化疗后抗肿瘤免疫中的功能，发现GP化疗诱导释放的DNA片段通过与B细胞表面的受体结合，诱导了ILB的产生。定位在化疗诱导的类三级淋巴样结构的ILB显著促进了CD4+T细胞（辅助性免疫细胞）的扩增，而CD4+T细胞则进一步提高了CD8+T细胞（细胞毒性免疫细胞）的肿瘤杀伤能力。因此， ILB在化疗后的免疫微环境中起到了激活抗肿瘤免疫的主导作用。

GP化疗重塑鼻咽癌肿瘤免疫微环境的作用机制

鉴于上述发现，研究人员进一步在多个鼻咽癌临床队列中证实了ILB可作为预测鼻咽癌病人GP化疗疗效的潜在生物标记物。为临床医生的治疗决策提供参考，有望进一步提高鼻咽癌患者的生存率。

整体而言，本研究鉴定了肿瘤微环境中ILB细胞亚群的存在，并进一步论证了化疗后以B细胞为核心的抗肿瘤免疫网络，鉴定了ILB可作为筛选GP诱导化疗中获益人群的分子标志物，为进一步指导鼻咽癌精准化疗和免疫治疗提供了重要依据。该研究也充分体现了单细胞测序技术在发现新的肿瘤生物标志物等方面的潜能。未来，单细胞测序结合时空组学技术将为肿瘤的临床研究、诊断和治疗提供更多证据。