胎儿中枢神经系统畸形是最常见的产前畸形之一，据调查数据显示，仅神经管畸形发生率就达万分之18.6。对于每一位希望生出健康宝宝的宝爸宝妈来说，早筛查早检出无疑对后续的临床决策有着极为重要的指导性意义。

目前，临床应用的神经系统畸形筛查方法主要包括影像学检测、核型分析、染色体微阵列分析，以及外显子测序等方法，由于胎儿及其大脑是不断发育的，通过医学影像诊断胎儿神经系统畸形在现阶段仍极具挑战性。核型分析和染色体微阵列分析结合外显子测序可以较为经济全面地检测染色体变异和单基因变异，但这种方法忽视了不同产前疾病致病基因的差异性。考虑到产前检测的时限和胎儿产前疾病的复杂性，宝爸宝妈们显然需要一种更全面的、覆盖包括中枢神经系统畸形在内的多种疾病的基因检测和遗传病筛查形式。

尽管此前已经对数百种涉及中枢神经系统的遗传综合征进行了研究，但对它们在影像学检测中表现出的性状的研究，仍有所欠缺。此外，对于胎儿中枢神经系统畸形也一直缺乏大型队列基因组学研究。

5月13日，深圳华大生命科学研究院（以下简称“华大研究院”）与湖北省妇幼保健院陈欣林团队，在Nature子刊npj Genomic Medicine上发表最新研究成果。通过全基因组测序的方法，首次全面系统地揭示了胎儿神经系统畸形的基因组结构，并评估了全基因组测序对于胎儿神经系统畸形的检测能力。该成果或将为产前诊断提供一体化检测的新选择。

官网截图

本次研究分为两个阶段，首先使用低深度全基因组测序分析非整倍体性和拷贝数变异，然后对低深度全基因组测序阴性样本继续进行40X全基因组测序，进一步分析单核苷酸变异和小片段拷贝数变异，系统地解析与胎儿神经系统畸形相关的基因，并展示了全基因组测序在产前疾病诊断中起到的作用和作为临床诊断手段的可能性。

自2015年至2017年，研究团队收集了162个中枢神经系统畸形相关临床样本。经专家组分析，本次研究共发现致病或可能致病的变异包括18个非整倍体变异、21个拷贝数变异、3个小片段拷贝数变异和26个单核苷酸变异，其中包含15个新检出变异（novel mutations）。通过对这些变异的统计分析，有效诊断出62例神经系统畸形，检出率达到38.3%。其中，针对小脑发育不全和全前脑畸形的检出率超过了70%。

中枢神经系统各畸形的检出率统计

本研究共检出的29个含诊断性变异的关键基因，其中5个在多于1个样本中出现。这些诊断性变异在中枢神经系统和非中枢神经系统畸形并存的胎儿中检出率达70.8%，而在只有中枢神经系统畸形的胎儿中检出率为24.6%.

29个诊断基因

本次研究中还发现，对比目前临床常用的其他检测手段，全基因组测序检测更加全面。低深度全基因组测序检测对显微水平拷贝数变异的检出率与核型分析近似，并在不含显微水平拷贝数变异的样本中，额外检出2.3%亚显微水平的致病拷贝数变异。而40X全基因组测序检测的胎儿畸形检出率较低深度全基因组测序检测进一步提高了18.9%，且总体检出率高于全外显子测序。

此外，考虑到临床应用，本次研究还对全基因组测序的耗资和用时做出了分析。华大目前已有能力将全基因组测序的检测费用降低至低于染色体微阵列与外显子测序联合分析的水平，并且将分析时间缩短到与外显子测序的分析时间相近，较染色体微阵列分析与外显子测序联合分析所需时间，甚至有所缩短。

虽然全基因组测序检测在该研究中表现出明显的优势，但受到现阶段数据库缺乏的制约，本研究中检出的部分变异的实际临床意义目前还难以确定。未来，如能对更多样本进行分析，并将分析范围扩大至各系统，可进一步提高全基因组测序在产前检测中的应用范畴。

近年来，基因检测在生育生殖领域取得了快速发展，有力地推动了出生缺陷防控体系的完善和遗传病病因学的研究。本次华大研究院联合湖北省妇幼保健院在产前胎儿神经系统发育异常的基因诊断领域取得的研究成果，为进一步开发更全面更准确的产前诊断临床应用奠定了基础，助力宝爸宝妈拥有健康宝宝。在此也呼吁大家，关注生育健康，提高遗传病预防意识。

未来，华大研究院将继续利用多组学技术优势，深入开展母婴健康相关研究，进一步支持临床相关检测技术开发，为遗传病产前检测带来更多可能。

湖北省出生缺陷精准中心主要负责人、超声科首席顾问二级岗位教授陈欣林教授为本文通讯作者。华大研究院副研究员杨颖博士为本文第一作者。湖北省妇幼保健院超声诊断科赵胜主任，湖北省妇幼保健院产科孙国强主任为共同第一作者，华大研究院郭健博士，华大研究院院长徐讯博士为共同通讯作者。本研究得到深圳市科创委基金，广东省自然科学基金委员会、湖北省自然科学基金，湖北省卫健委基金支持。项目通过伦理审查及中国人类遗传资源管理等相关审批，严格遵循相应法规和伦理准则执行。