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聚焦

首页 > 同行 > 2022年06月刊 > 聚焦 > 刘伟斌:时与空

聚焦

刘伟斌:时与空作者:

编者按:

时空组学联盟由华大等机构领衔成立,目前已有来自哈佛大学、剑桥大学、牛津大学等20个国家的90多位科学家加入。联盟旨在推动时空组学技术在生命科学各个领域的广泛应用,将在器官、疾病、发育、演化四个方向充分发挥时空组学的技术优势,促进物种演化、胚胎发育、疾病机理等领域的研究。下文为时空联盟组织委员会成员刘伟斌撰写的《时与空》,为我们讲述了时空组学联盟成立的缘由、目标、愿景等。


何其有幸,我们今日相逢在人类历史中的一个决定性时刻。

正如今日在此的你我,20万年前早期行走在地球的人类,抑或怀揣着同样的好奇与渴望。我们从出生后就开始探索我们与周遭的世界,从不断地观察、体验和学习,直至努力理解感悟自己和芸芸众生。或许人之所以为人,本质就在于求知。对于人类而言,这20万年间也极少有如生命本身的奥秘一般举足轻重的问题:何为生命?我们是谁?我们从哪里来,又要到哪里去?

2500年前的春秋战国,从《素问·宝命全行论》中“人以天地之气生”,认知生命本源发于天地,到《神灭论》中首次提出“形神相即,行质神用”,从哲学角度提出对生命的认识,再到《黄帝内经·灵枢》形成比较完整的理论体系,学者们已经能够从朴素的哲学角度出发阐述对于生命的认知。同样,从亚里士多德的“自然发生论”到希波克拉底的“泛生论”再到维萨里的解剖学研究,在遥远的西方国度,上古先贤们也纷纷提笔作答。但这些早期探索生命奥秘的尝试仅限于独自的体验和观察,缺乏技术来探究物质与生命的基本结构和运作机制。直到几个世纪后,伴随着第一台光学显微镜的诞生,人类好奇心的启蒙之光也获得了自由——人类首次看到了细胞生命。

19世纪开始,通过显微镜观察生命并能解构生命分子构成的双重进展,开始加速人类的进步。显微镜和组织学告诉我们,细胞是生命的基本单元,所有的植物和动物都是由细胞组成的,所有的细胞都来自预先存在的细胞,组织是由多种细胞类型和细胞状态组成的。新生的生物化学领域则使人们能够分离和描述关键生物分子的化学性质。蛋白质、脂类、碳水化合物和核酸等物质被陆续发现,包括1869年发现的生命密码——DNA。只是此时,人们对这些生物分子的化学结构仍知之甚少,也不知道它们在生命中所承担的角色。

19世纪借助工具进行探索和观察的科学发展在20世纪继续加速。人类观察生命的能力与日俱增,从光学显微镜迭代到电子显微镜,并第一次看到了原子。随着X射线、核医学、声纳、CT和MRI成为主流,医学影像学得以蓬勃发展。20世纪被发现的主要生物分子的化学结构、生物化学和集体生物功能被解密,分子生物学得以诞生。特别是,作为遗传源头的DNA被成功破译,人类基因组计划得以启动,2001年人类基因组初稿得以完成并发表。于是,人类第一次有了一个近乎完整的自我蓝图,“组学”时代的新篇章开启。从那时起,分子生物学被更加完整地探索和解析,并跨越了基因组贯穿至转录组和蛋白质组。

2001年之后,测序成本的大幅降低使得“组学”技术更加广泛地被应用。然而,把数以亿计细胞组成的大块组织作为个体去进行组学研究,单个细胞的特异性信息往往被掩盖。因为通过从如此之多的细胞中获取平均结果,基于传统测序技术的组学研究就无法辨别每个细胞的不同之处,它们在空间中的排布方式,以及这些差异对进一步破解生命之谜意味着什么。直到在过去的10年间,当单细胞测序技术得以发展时,才使我们发现了许多前所未知的细胞类型和细胞状态。但将每个细胞从组织中抽离进行分析,我们仍无法获取细胞在空间环境中的原始信息。生物是三维的,细胞在三维空间的位置传递了它是谁、它要做什么,以及它如何与周围的细胞相互作用的信息。生命本身又是四维的,时间这第四个维度会告诉我们,每个细胞从何而来、又将会变成何种模样。

所以在过去的3年里,我们对实现单个细胞及分子信息在生物空间和时间维度进行检测的技术,取得了重大进展并不断突破。只因在这种技术中存在着跨越四个维度和前所未有的分辨率去解读生命世界的能力;只因在这种技术中,蕴藏着人类对生命探奥索隐和深谙其道的手段。


时空组学联盟官方网站:https://sto-consortium.org/index.html


今天,我们做到了。

显微镜诞生的两个世纪后,人类对生命的具象和对分子构成的解析,不再只借助光,而是以“分子显微镜”的视角,解读微观层面的生命信息。我们依托此技术,基于生物个体的组学,在空间和时间维度上,绘制出生物体中每个细胞的“地图”。我们证明了它的稳健性,并以前所未有的规模和分辨率,成功地洞悉了动物和植物分子生理学。我们以令人惊叹的研究成果,阐述了如何借助它在时间和空间维度下,学习细胞分子层面支配着生老病死中纷繁复杂的交互、因果和演变机制。我们展现了它在重新定义疾病和改写我们对发病机制理解方面的无限潜力。我们还更进一步,在细胞发育水平上揭示了生物多样性及不同物种之间隐藏的进化关系。

这就是为什么我们会聚在此,集结世界上高瞻远瞩的思想家、智勇双全的拓荒者、矢志不渝的传道者,聚阳生焰,拢指成拳,共同探究生命的奥秘。我们如此,因为这代表人类探索求真的天性;我们如此,因为这承载数十万年涓滴的智慧;我们如此,因为这近乎横亘人类千古的难题;我们如此,因为我们有能力也有责任探求有关人类健康、繁荣与和平的终极问答。

为了推动与引导这一里程碑式的科学愿景,我们成立了时空组学联盟,引世界之才创立全球性、开放性和合作性的研究联盟。我们共同制定了四个主要目标,将在未来25年内绘制完成人类生理学、人类发展与衰老、人类疾病和人类进化的完整单细胞分辨率空间转录组图谱。

也许有人会问,为什么会制定这些目标?因为实现了这些目标,无异于彻底改变人们对自己身与心、生与老、病与死、起源与未来的认知。在完成这些图谱的过程中,人类将在有限的生命时间跨度下破译机体内所有生物活动的生化因果关系。

至此,与我们如今对人类生命的理解相比,这几乎是一个不可比拟的知识量。尽管观察到发育和衰老的现象,但我们仍对这些过程是如何由生物化学所主导的知之甚少;尽管精准医学和成像技术取得了快速发展,能让我们更加有效精准地认知人体机能与疾病本质,但还是无法为我们解答疾病发展的前因后果与连接,我们仍离真正的“实证医学”相距甚远;在对所有人类细胞类型进行注释的宏伟蓝图下,虽然已经完成了5000万个单细胞的绘制,且仍在不断增加,但这仅仅是人体37万亿细胞的百万分之一有余;虽然单细胞基因组学和转录组学在不断进步,但我们对多组学如何共同协调细胞的身份、状态和功能还不甚了解;同时,目前所有关于人类大脑的知识都无法解开大脑认知和记忆的分子机制,更何况意识的奥秘。在当前背景下,这个联盟所承诺的目标必定是令人生畏的,甚至是看似不可逾越的。

尽管如此,我们仍矢志不渝、敢为人先。此前,我们发表在《细胞》与《发育细胞》杂志上的4篇文章展现了时空转录组学技术最近取得的突破性成果和在构建生理图谱和发育图谱中的直接应用,同时揭示了时空转录组学技术对于提供卓越生物学见解的能力。我们在4种不同模式生物上的成功示范,为直接建立人体图谱铺平了道路。有了这些初步成果,时空组学联盟已然开启征程。

前路漫漫,道阻且长。“路修远以多艰兮”已不足以概括我们将要面临的巨大挑战。首先,为完善组织数据收集过程的完整性、使用性和获得性的工具改善,需要持续辅以各种交叉学科,如材料科学、生物化学、流体学、光学、自动化等的技术创新。其次,过程中需要生成、传输、存储和分析的海量数据远远超过了目前生命科学中的“大数据”概念。例如,完整的37万亿细胞的人类生理空间转录组图谱需要大约40000pb的数据,即去年世界上所有测序数据的200倍、历史上所有测序数据的50倍。在如此差距下,工程师们必须重新思考和改造构建这种测序通量和数据基础设施的方法。此外,除了数据量我们还必须发明和改进新的分析算法和工具包,以便更好地将原始的四维数据转化为更有意义的生物学结论。最后,发育和衰老的研究难题在于获得仍未被发明的、更好的调节时间分辨率的工具。这一切,或需要卓越的科学家团队的积极参与才可能逐步得以实现。因此,实现我们的使命,需要全球齐心协力,跨越工程、数学等多个学科,连接多个医药、工业和资助机构等参与方,深化交流合作,主动布局和积极协同资源,努力构建合作共赢的伙伴关系。

“宝剑锋从磨砺出,梅花香自苦寒来”,巨大的艰辛同样蓄积了无限的能量,在另一端是一个更加美好的世界,一个由人类对生命的深刻理解所塑造的世界,是这颗蓝色星球上独一无二的伟大奇迹。在那里,人类对自己是谁、从哪里来、要到哪里去拥有近乎完整的生物学认知;在那里,人类可以拓展意识,可以治愈或逆转每一种疾病,可以在一个世纪或更长的时间内无患无疾地生活,并最大限度地享受高质量的生活;在那里,人类健康、繁荣、富足、和平。

“潮平两岸阔,风正一帆悬”,只待“乘风破浪”。

时空组学联盟的大胆愿景也许会遭遇一些怀疑和反对,但在技术与成果的支撑下,我们的信念不会被磨灭,我们的决心只会越来越强。所以我们已笃定,为了人类与生俱来的好奇心,为了人们所追求的美好世界,我们将要有所行动。“路漫漫其修远兮,吾将上下而求索。”

爱因斯坦曾经说过:“深入了解自然,你才能更好地理解一切事物。”于此,我们启航,砥砺前行。“在逆风里把握方向,做暴风雨中的海燕,做不改颜色的孤星!”

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