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首页 > 同行 > 2022年06月刊 > 聚焦 > 刘龙奇:时空专辑背后,失落与坚定交织的14个月

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刘龙奇:时空专辑背后,失落与坚定交织的14个月作者:

2021年10月21日下午3点,正在开会的刘龙奇收到了一封徐讯院长转来的细胞出版社的邮件,详细列出了对小鼠胚胎发育时空图谱论文满满6页的返修意见,甚至提出了几个比较尖锐的问题,而刘龙奇却从中看到了希望:“能返修就说明有接收的希望。”压抑了大半年的心情忽然间被释放,会议室好像一下子安静了下来,一滴眼泪不经意间流下了眼眶。

2022年3月至5月,单细胞、时空组学相关成果陆续登上国际顶级学术期刊《自然》和《细胞》,刘龙奇作为华大单细胞领域首席科学家、时空组学系列成果共同通讯作者受到颇多关注。然而,没有人知道,这顶“皇冠”之下,承受了什么样的压力。


偶然碰撞,一切的开始

2019年3月,一次偶然的机会,一直从事单细胞方向研究的刘龙奇,和在测序仪方面有着多年研究基础的陈奥聊天时,提到了单细胞测序的局限性:单细胞测序只能把细胞分离出来,但丢失了空间信息,而空间信息在生命科学研究中非常重要,也是很多研究者一直关心的问题。那么,有没有可能基于华大的测序芯片解决这个问题?

陈奥提出:“直接在我们的测序芯片上打标签不就解决了吗?密度高,效率还好!”两人一拍即合。很快,陈奥就将想法落实成了整套的技术方案,一起跟徐讯充分讨论后,时空项目就此启动。和很多刚立项的项目一样,最开始的时候,大家都是兼职在做,但却没有一丝抱怨,而是朝着新方向,共同迈进。

想要得到认可,必须做出成绩

2020年10月,陈奥带领时空组学技术团队实现了技术的POC(概念验证)。技术推广的任务落到了刘龙奇头上。想要得到领域内科研人员的认可,除了需要技术本身过硬,还需要将其发表在高水平期刊上,而这,就成了另一个挑战。2021年2月5日,时空组学专辑第一次会议召开,部署了11篇文章,刘龙奇受命负责整个专辑项目的统筹。徐讯说,这是一个重要的机遇,我们要抓住。然而,给他们的时间,却只有43天——专辑初步计划2021年3月20日投稿。

一个新技术的应用,很多工作都需要从零开始。时间短,任务重,10多个相关同事直接把自己关到会议室和实验室里,从早上工作到凌晨,“一天当两天用。”团队同事吴亮说。春节期间,大家聊得最多的不是节日祝福,而是项目进度。“陈奥团队已经把技术做得这么好了,绝不能在我这个环节拖后腿。”刘龙奇给自己打气。

徐讯更是找到了刘龙奇:“其他事情可以先不管,将全部精力投入到这个项目里!”自此,刘龙奇便全身心投入到项目中。每天工作到凌晨两三点回家,妻子和孩子都已经睡着了,第二天起床,孩子又已经上学去了。虽然都住在同一个房子里,过去1年,刘龙奇陪伴孩子的时间却极少。“有时候回到家,想她们了,就推开房门看一眼,看着熟睡的妻子和孩子,鼻子一酸,却也只能轻轻地将门合上。”

初见成果,投稿无门

其实第一篇方法学文章早在2021年1月24日就在BioRxiv预印平台上线,在推特上获得了国际同行的广泛好评,1月27日,文章投稿到了国际顶级学术期刊《科学》,却不想,满心欢喜等到了拒稿的消息。“他们甚至没有送审!”刘龙奇有点不平,为自己,更是为团队。

大家没有气馁,对论文进行修改后转投到了《自然》。2021年3月20日,这个原定项目上线的日子,他们却再次收到了《自然》的拒稿消息。时空组学技术这么前沿,为什么会被拒稿?不服输的大伙儿开始认真地研究《自然》的拒稿理由,决定根据拒稿意见对内容进行修订后再投一次。

软件在持续地优化提升,各种应用都需要摸索,“无人区”的探索需要技术的积淀,更需要信念和坚持。

2021年的那个初夏,华大研究院细胞所的多个团队是在基因库502会议室度过的。没有周末和节假日,大家唯一的放松方式可能就是饭后绕着基因库的湖水走一圈了。“有时候晚上通宵工作,就会在华大咖啡厅买一个雪糕,稍作休息。”团队成员成梦南回忆道。


五一时,刘龙奇查出了腰椎间盘突出,被医生强制“扣”在家里休息了2天,可第三天,身体刚有好转,办公室便又出现了他的身影。这一切,都被同事们看在眼里。于是,在他们的加班小团队里,便开始流行这样一句话:“领导都这么拼,我们怎么敢拖后腿!”

这一年,是建党100周年,时空组学技术在华大内部被称为继显微镜发明和人类基因组计划之后生命科学领域的第三次科技革命,汪老师给团队下了任务:7月1日发出去,为建党百年献礼!

6月底,项目的攻关时刻,为了更好地解读小鼠胚胎时空图谱的生物学意义,刘龙奇与两位同事奔赴中科院广州健康院,找到了Miguel教授。Miguel是刘龙奇在中科院读博士时的导师,在他毕业时曾极力挽留,也曾为他写了美国知名高校的推荐信。可最后,刘龙奇没有留在中科院,也没有去美国,甚至拒绝了华南理工大学副教授的职务,选择了加入华大。“我当时研究的是干细胞,我觉得这个领域遇到了瓶颈,需要交叉学科才可能有突破。而且那时候我也隐约感觉到大数据时代的来临。”刘龙奇解释。由于无法理解这个决定,在接下来长达3年的时间里,Miguel没有再和刘龙奇说过一句话。后来,Miguel因为一些接触重新认识了华大,也看到了刘龙奇做出的成绩,才重新审视爱徒当年的决定。如今,Miguel和刘龙奇也从师生,变成了战友,Miguel更是成为华大重要的合作伙伴。

6月30日,中科院广州健康院,又是一夜通宵。7月1日,他们终于完成了《自然》文章的返修,按下“发送”键的时候,也送去了大家的希望。

时间一天天过去,终于,7月16日,他们收到了《自然》的回复。

还是拒稿。

晴天霹雳。失望、不解、委屈、不服……整个团队陷入了一种压抑的状态。对技术和成果的信心被现实打击得七零八碎,那一段时间,大家都不太愿意说话,刘龙奇每天看似正常上下班,但大家知道,其实他才是最受打击的人。


乌云初散,首批生命时空图谱诞生

就在大家一筹莫展之时,徐讯将目标投向了国际顶级学术期刊CNS的最后一个选项——《细胞》,这似乎成了他们最后的希望。徐讯联系了《细胞》的编辑,将当时时空组学项目相对成熟的8篇论文的摘要一起发给了她。

1个多月过去,邮件似乎石沉大海,一直没有音信。直到10月21日,刘龙奇在无意间打开邮件,看到了《细胞》杂志编辑的返修意见,并建议他们以专辑的形式发布。“那是我去年最开心的一天,”刘龙奇表示,“即使有再多的修改意见,只要能返修,就是有发表的机会!”一时间,过去一年的拼搏、艰辛、失望、无助涌上心头,一向坚强的他眼睛模糊了。

《细胞》的返修意见主要包括两个方面:第一,需要实现细胞分割的结果(单细胞分辨率);第二,由于这是一个创新性的方法,需要用传统的细胞生物学的方式进行验证。

原来,最开始的芯片虽然可以实现空间定位,却只能实现多细胞分辨率,要真正看到单个细胞,并研究其分子信息,在当时还很难实现。刘龙奇团队开始从各个细节进行改进,包括研究新的算法。

也就在这时,刘龙奇团队收到了来自陈奥的“捷报”:时空组学团队优化了实验流程,时空芯片“清晰度”更高了,有可能可以达到单细胞分辨率了!

为了验证这个“可能”,刘龙奇团队开始在小鼠胚胎上进行测试,配合自主开发的细胞分割算法流程,他们成功了。实验团队用优化后的流程,将发育16.5天的小鼠胚胎进行切片,得到了第一张高精度全景式细胞分辨率的小鼠胚胎时空图谱,也就是这张图,成为4个月后《细胞》期刊的封面。当然,这是后话了。

高精度全景式细胞分辨率小鼠胚胎地图


2022年1月14日,实验基本完成,论文撰写进入最后阶段。因疫情影响,Miguel无法来到基因库共同讨论,刘龙奇与两位同事带着简单的行李连夜赶往广州,进行返修文章最后的讨论及修改工作,大家一待就是10天。宾馆没有会议室,他们就租用了Miguel实验室楼下的小会议室作为大家临时办公地点,继续着没日没夜的沟通修改。那个会议室有一面许愿墙,上面贴满了“逢考必过”“一战上岸”等学生对未来的期许。其中一张很引人注目:“时空专辑,顺利接收。”其实大家并不知道这是刘龙奇什么时候写的,可能为了不增加同事的压力,没有和他们说。那段时间,一向不太抽烟的刘龙奇,每天晚上都会来上一根。


10天后,他们终于将返修结果发给了《细胞》,包括那张单细胞小鼠时空图谱。

5月4日晚,细胞出版社官网以时空组学联盟(STOC)专题的形式发布了时空组学相关文章。其中,基于华大自主研发的高精度大视场Stereoseq技术绘制的小鼠胚胎发育时空图谱相关成果后来在《细胞》期刊以封面文章的形式发表,斑马鱼、果蝇、拟南芥时空图谱相关成果在《细胞》子刊《发育细胞》以封面文章的形式发表。

这是首次从时间和空间维度上对生命发育过程中的基因和细胞变化过程进行超高精度解析,为认知器官结构、生命发育、人类疾病和物种演化提供全新方向。同时,时空组学相关成果还生成了一个信息数据库,可供所有人免费访问。

5月5日,时空组学联盟宣布启动。如今,联盟已经有来自20个国家的90多位科学家参与。作为联盟成员之一,刘龙奇也会继续与大家一起,推动时空组学在生命科学各个领域的广泛应用。

5月11日,作为时空组学系列成果的主要作者,徐讯、刘龙奇、陈奥等人接受了《自然》期刊的采访。“挺难得的,《自然》期刊主动采访我们,应该也算代表了对成果的认可吧!”刘龙奇说。

时隔两年,回忆起当初和陈奥在培训间隙碰撞出时空组学的想法,刘龙奇笑言:“华大就是这样一个地方,只要敢想,都可以去做,并且一定能做成。领导们支持所有创新的想法,这不是一个人的舞台,是一群人的成长。”


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