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华大等机构发布非人灵长类动物新冠受体表达细胞图谱, 助力新冠药物和疫苗研发

发布日期:2020/04/13 浏览次数:

2020410日,深圳华大生命科学研究院、深圳国家基因库、中国科学院广州生物医药与健康研究院、昆明理工大学灵长类转化医学研究院、英国剑桥大学医学院、广州市华珍生物科技等联合在BioRxiv上发表题为《Single-cell atlas of anon-human primate reveals new pathogenic mechanisms of COVID-19》的文章(文章链接:https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.10.022103v1)。


该研究应用华大智造自主研发的DNBelab C4便携式单细胞系统对食蟹猴的主要组织器官(肺,肾脏,肝,胰腺,大脑,主动脉,甲状腺,腮腺和血液)进行单细胞转录组测序,建立了食蟹猴单细胞转录组数据库,鉴定出食蟹猴的44种主要细胞类型,在国际上首次完成构建非人灵长类单细胞图谱V1.0,对于新冠药物和疫苗的研发具有重要指导作用。


食蟹猴细胞图谱


  深圳国家基因库高通量数字化平台


如今,新型冠状病毒引发的肺炎严重危害了人类健康和世界经济。全球科学家都在积极研发针对新型冠状病毒的疫苗以及新冠肺炎药物,已经有部分研究进入动物及临床实验阶段,这也是药物和疫苗大规模用于临床的必经之路。动物模型在研究病毒感染和发病机理、传播途径及药物和疫苗评价中发挥重要作用,也是国务院联防联控机制科研攻关组部署的五大方向之一。


非人灵长类动物与人类在解剖生理、组织器官功能以及免疫应答反应等方面非常接近而成为最重要的临床前实验动物模型,系统比较人和非人在新冠病毒感染机制方面的差异对于药物和疫苗评价等具有重要指导意义。


本研究基于上述单细胞数据库,系统分析了新冠病毒受体ACE2及其辅助蛋白酶TMPRSS2在食蟹猴44种细胞类型上的表达情况,发现ACE2主要表达在肺,肾脏,肝脏的上皮细胞,而在血液和大脑皮层组织中几乎不表达。通过对ACE244种细胞中表达比例的排序,发现了各个器官中新冠病毒易感的细胞类型。进一步,通过对ACE2TMPRSS2的共表达分析以及后续的分析,发现肺部的一种上皮细胞club cellACE2TMPRSS2双阳性细胞比例最高的细胞类型,提示这种肺部上皮细胞类型极易受到新冠病毒的侵入。



新冠病毒受体表达的组织分布


在通过与人的单细胞数据的对比分析后,发现ACE2在食蟹猴肾脏,肺和肝脏中各个细胞类型的表达范式与人的相对应的器官的一致性和差异性,提示食蟹猴对新冠病毒易感的细胞类型与人体细胞的异同,这将为新冠药物和疫苗在非人灵长类动物上的动物实验以及机制研究提供指导。

人猴新冠病毒受体差异比较分析


进一步通过对ACE2表达相关性基因分析筛选,发现了一系列高关联的基因,包括一些在临床上与免疫细胞衰竭相关的药物靶标,这为临床药物治疗提供了重要依据。与此同时,作者通过整合单细胞染色质可及性(scATAC-seq)及基因表达(scRNA-seq)数据,发现ACE2转录起始位点附近富集干扰素响应顺式元件(IRF1)以及STAT转录因子的结合位点,这可以将ACE2的表达与一些患者的严重免疫反应联系起来。特别是发现临床上炎症因子风暴的核心炎症因子IL-6受体IL-6RACE2在组织中具有共表达的规律,提示IL6ACE2的正反馈调节作用可能是临床上炎症因子风暴的重要原因。


新冠病毒感染启动IL-6免疫信号通路机制


文章通讯作者之一、深圳华大生命科学研究院超级细胞所所长刘龙奇博士表示,非人灵长类动物是当前药物,疫苗研发以及新冠感染机制研究最理想的动物模型。为了加速新冠相关的科研攻关,我们与合作单位一起率先公开第一批非人灵长类动物单细胞图谱,覆盖了病毒易感的主要器官类型,并与相应的人体细胞图谱进行了系统比较,发现了人和猴在受体表达上的一致性和部分差异,这将为新冠病毒相关的临床前研究提供重要的数据基础。


为积极应对新冠疫情在全球的爆发,华大不仅在抗疫一线持续输出自己的力量而且在新冠病理机制研究上快速跟进。本研究基于华大智造自主研发的便携式单细胞系统(DNBelab C4)和高通量测序仪的协助下进行大规模,高效,低费和高质量的单细胞建库、测序,首次构建非人灵长类转录组单细胞图谱V1.0,研发团队将对该图谱进行持续更新,以构建更完整的非人灵长类多组学单细胞图谱。



附:华大智造便携式单细胞系统(DNBelab C4

DNBelab C4便携式单细胞系统被称为 "可装进口袋的单细胞实验室",整机仅220余克,无需电源,操作简便,在掌上完成单细胞barcoding。搭配华大智造系列基因测序仪及单细胞分析软件,可高效便捷地完成单细胞分析全流程,为单细胞研究注入了新动力。